Déterminants génétiques et non génétiques impliqués dans le développement de la sténose valvulaire aortique dans le cadre d’une forme familiale : approche multimodale
Communication orale
Etablissements rattachés à ce résumé :
1) 44 - Nantes - C.H.U. - Hôpital Laennec - UMR 1087 Institut du Thorax
2) 44 - Nantes - C.H.U. - Hôpital Laennec - UMR 1087 Institut du Thorax

Auteur principal :
Guimbretiere Guillaume


Co-auteurs :

Le Scouarnec Solena1 / Rigade Sidwell1 / Boureau Anne-Sophie1 (annesophie.boureau@chu-nantes.fr ) / Cueff Caroline1 (caroline.cueff@chu-nantes.fr) / Warin-Freiss Karine1 (karine.warin@chu-nantes.fr) / Capoulade Romain1 (romain.capoulade@univ-nantes.fr) / Dina Christian1 (christian.dina@univ-nantes.fr) / Mérot Jean1 (jean.merot@univ-nantes.fr) / Schott Jean-Jacques1 (jjschott@univ-nantes.fr ) / Serfaty Jean-Michel1 (jeanmichel.serfaty@chu-nantes.fr ) / Le Tourneau Thierry1 (thierry.letourneau@chu-nantes.fr ) /

Objectifs :

La maladie calcifiante valvulaire aortique est considérée comme une conséquence du risque cardiovasculaire et de facteurs génétiques. Le rétrécissement valvulaire aortique calcifié (RAC) est une cause majeure de morbi-mortalité chez environ 5% des patients de plus de 65 ans. La physiopathologie du RAC est complexe, multifactorielle et malgré les investigations précédentes, la connaissance des déterminants génétiques du RAC reste pauvre. Notre objectif est d’étudier les caractéristiques phénotypiques et les déterminants génétiques et non-génétiques impliqués dans le développement d’une sclérose-sténose valvulaire aortique dans une grande famille avec peu de facteurs de risques cardiovasculaires.

Matériel et méthodes

Nous avons identifié une grande famille de RAC avec 3 générations d’individus vivants. Nous avons proposé un dépistage complet à tous les individus avec une évaluation clinique, biologique et échocardiographique. Le score calcique valvulaire aortique a été évalué par CT-Scan. Nous avons procédé à une double approche génétique en combinant le génotypage des individus atteints, permettant d’accéder aux IBD (Identity by Descendance), et le séquençage génome entier (WGS) chez 4 individus atteints génétiquement distants (3 cousins et leur nièce) pour identifier un variant rare causal du RAC.

Résultats

La famille comprend plus de 100 individus. À ce jour, 38 membres (53,1 ± 15,8 ans ; 19 hommes) ont été dépistés, 15 sont atteints (62,4 ± 12,7 ans) et 23 sont sains (47,1 ± 15,0 ans ; p<0,002). La plus jeune patiente est une femme de 36 ans, atteinte d’un type de sclérose valvulaire aortique. L’examen échocardiographique a révélé un phénotype héréditaire unique de sclérose/sténose valvulaire aortique calcifié associé à une aorte fusiforme chez 9 individus. Toutes les valves étaient tricuspides avec une sclérose dans 14 cas (36,8%) et une sténose dans 2 cas (5,3%). Sur les 15 individus atteints, 6 présentaient une insuffisance aortique (p =0,001). L’aorte ascendante initiale était de plus grand diamètre chez les patients atteints (34,2 ± 4,3 vs 27,1 ± 4,6 mm ; p=0,02). Un rapport du diamètre de la jonction sino-tubulaire/diamètre initial de l’aorte ascendante a été calculé en échocardiographie. Il était plus faible chez les individus atteints (0,88 ± 0,08 vs 0,94 ± 0,05, p=0,007), ce qui confirme la présence d’un phénotype unique d’aorte fusiforme. Le score calcique valvulaire aortique était significativement supérieur dans le groupe atteint (102,8 ± 196,4 vs 0 AU [Agagston Unit], p=0,02). Le génotypage haut débit de 20 individus (12 atteints et 8 non atteints) nous a permis d’identifier 1 région IBD maximale (62 paires sur 62), partagée par tous les individus atteints sur le chromosome 5 de 83130638 à 110825128 (rs 4129875-rs 31619). L’analyse des données de séquençage génome entier n’a pas permis d’identifier un variant rare fonctionnel partagé par les 4 individus WGS. Nous avons en revanche identifié 20 variants rares fonctionnels partagés par au moins 3 des 4 individus WGS successivement. L’analyse combinée des données de séquençage génome entier et du génotypage (IBD), ainsi que le séquençage capillaire des 20 variants sélectionnés n’ont pas fait émerger de candidat idéal. En étant moins stricts sur les filtres de fréquence des bases de données, un variant rare fonctionnel du gène APC a été mis en évidence, commun aux 4 individus WGs et sur le chromosme 5 proche de la région IBD maximale.

Conclusions

L’approche phénotypique et génétique préliminaire d’une grande famille de RAC avec peu de facteurs de risques cardiovasculaires apporte un portrait clinique homogène et unique de RAC tricuspide associé à une aorte fusiforme. Alors qu’un gène causal du RAC reste à identifier, le génotypage haut débit a permis de mettre en évidence une région IBD maximale sur le chromosome 5 associée au RAC dans cette famille.

Mots-clés :
Cardiaque (Cardiac), Valve aortique (Aortic valve), Calcification (Calcification), Echocardiographie (Echocardiography), Génétique (Genetics), Imagerie (Imaging), Maladie valvulaire (Valve disease), Recherche (Research),